Le grandi trattative della Lazio - 2006, Ledesma al posto di Liverani: è 9° per presenze all-time
Portato a Lecce dall'allora ds Pantaleo Corvino, che lo scopre in un torneo in Svizzera nella primavera del Boca Juniors, Cristian Ledesma sale alla ribalta del calcio italiano grazie ai suoi nove anni trascorsi con la maglia della Lazio. Società di cui scrive un pezzo di storia, diventando il 9° giocatore per presenze all-time e vincendo due volte la Coppa Italia (2009 e 2013). Il suo arrivo risale all'estate di Calciopoli e del Mondiale vinto in Germania, è il 2006. In panchina c'è Delio Rossi che necessita di un regista che sostituisca Fabio Liverani, passato a parametro zero alla Fiorentina. Lotito punta sull'argentino Ledesma, subito posizionato al centro del gioco biancoceleste. L'avvio è molto positivo e segna il suo primo gol in un derby vinto 3-0 contro la Roma: un missile terra area da 30 metri sotto l'incrocio dei pali alle spalle di Doni. Si contraddistingue per costanza e professionalità, tanto che nel 2008 dopo la cessione di Zauri diventa il vice capitano di Rocchi. Nel 2009 segna il primo rigore dei cinque nella finale vinta contro la Sampdoria. Sembrerebbe essere il preludio per una crescita, ma le settimane seguenti portano una rottura con Lotito. Non solo la sua, ma anche di Pandev e De Silvestri, tutti per motivi contrattuali arrivando a chiedere anche la cessione. "Non esiteremo a denunciare chi è andato contro i regolamenti" tuona Lotito, che li mette fuori rosa e li esclude dalla vittoria spedizione a Pechino in Supercoppa (2-1 all'Inter).
La Lazio vista in Cina però è un fuoco di paglia e non ingrana in campionato. A febbraio, con la squadra quasi in zona retrocessione, viene esonerato Ballardini, al suo posto Lotito il 10 febbraio sceglie Reja. La prima mossa del tecnico ex Napoli è reintegrare Ledesma che il 14 febbraio fa il suo esordio in campionato (0-2 a Parma). Rinnova anche il suo contratto per cinque anni, diventando uno dei leader dell'ambiente. Nel 2015, dopo il terzo posto in campionato, la società non gli rinnova il contratto, così svuota il suo armadietto a Formello dopo 318 presenze, 14 gol e 41 assist. Gira diverse squadre e a fine carriera si stabilisce a vivere a Roma, dove tutt'ora ha una scuola calcio "Lesesma Academy", molto vicina alla società biancoceleste. La conferma di un legame forte che non si è spezzato nel tempo.